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《细胞》子刊_中风后的恢复需看免疫疗法!新型免疫治疗可增强修复效果

中风的来袭和夺命,总是那么猝不及防,这也是它成为中国人健康最大威胁的一大原因。而即使能保住性命,中风幸存者要面对的,也是一条艰难漫长的道路。脑组织缺血坏死导致的各种功能障碍,想要恢复绝非易事,奇点糕……

中风的来袭和夺命,总是那么猝不及防,这也是它成为中国人健康最大威胁的一大原因。而即使能保住性命,中风幸存者要面对的,也是一条艰难漫长的道路。

脑组织缺血坏死导致的各种功能障碍,想要恢复绝非易事,奇点糕最近就没少见证家里长辈的康复之路,每一点进展都来之不易。这就让奇点糕想到了那个上学时候就有的老问题:能不能有一种疗法,促进中风患者的康复呢?

最近来自华人科学家的一项研究,或许指明了一个可行的方向:美国匹兹堡大学胡晓明(音译)助理教授团队发现,卒中后几个星期内浸润到大脑内的调节性T细胞,对大脑白质的修复有着关键作用,从而影响神经功能康复和患者长期预后。

《细胞》子刊_中风后的恢复需看免疫疗法!新型免疫治疗可增强修复效果 生活头条 第1张调节性T细胞,眼熟吗~(图片来源:NIH图组)

调节性T细胞会通过分泌骨桥蛋白,增强小胶质细胞的修复活性,从而促进大脑白质修复和少突胶质细胞发生,在动物实验中用新型免疫疗法增加调节性T细胞的数量,有助于卒中后的神经功能恢复[1]。研究发表在Immunity上。

遇事不决,翻免疫学,这话可能有一点点夸张,但免疫系统在神经修复和再生过程中,无疑有着非常重要的作用,而其中研究比较多的T细胞亚群,就是这次的主角——调节性T细胞。

虽然在肿瘤免疫治疗里,调节性T细胞都快成过街老鼠,人人喊打了,但它的免疫抑制作用,对控制中枢神经系统疾病中的炎性损伤很有用,还有研究发现调节性T细胞可以直接促进髓鞘再生[2]。

《细胞》子刊_中风后的恢复需看免疫疗法!新型免疫治疗可增强修复效果 生活头条 第2张调节性T细胞的神经保护和促再生机制(图片来源:Nature Reviews Neurology)

而在卒中治疗和康复方面,2019年登上《自然》的一项研究显示,调节性T细胞是“虽迟但到”,它们会在卒中发生一两周后开始向受损部位浸润,而且呈现与全身其它部位同类细胞不同的基因表达[3]。

卒中发生1-2周后急性缺血性损伤就基本结束了,开始进入慢性恢复期,所以调节性T细胞来得很是时候,不过这只说明它们“有促进大脑恢复的潜力”,至于它们具体在干什么,就是本次胡晓明教授团队要弄清的问题。

研究团队在卒中小鼠模型上,对卒中后5-14天内浸润到大脑的免疫细胞进行了全面的单细胞测序,发现到第14天时适应性免疫细胞就已经占了大部分,其中就包括CD4+调节性T细胞,还有CD8+效应T细胞、NKT细胞等等。

如果选择性清除卒中小鼠体内的调节性T细胞,那么小鼠大脑的血流量和灌注状况都会明显下降,认知功能表现变差,卒中后的长期感觉运动功能也会受到影响,而没有卒中的小鼠清除调节性T细胞后未受影响。

《细胞》子刊_中风后的恢复需看免疫疗法!新型免疫治疗可增强修复效果 生活头条 第3张浸润到大脑的免疫细胞分类,以及敲除调节性T细胞的影响

而提前清除小鼠体内的调节性T细胞,再在卒中发生后的急性缺血性损伤期注射进去,并不会对大脑白质在卒中后的完整性有明显影响。换句话说,调节性T细胞并不在急性期参与挽救和保护大脑,而是在损伤后促进修复,收拾烂摊子的。

进一步的实验显示,调节性T细胞分泌的骨桥蛋白,是它们与大脑内小胶质细胞进行Crosstalk的关键,在调节性T细胞的影响下,小胶质细胞会向抗炎、促修复的亚型转化。

接下来小胶质细胞就会影响到少突胶质细胞祖细胞,促使它们分化为成熟的少突胶质细胞,也就是加速了少突胶质细胞发生(Oligodendrogenesis),而这对大脑白质修复有着重要意义。

要想进一步放大调节性T细胞在这个通路中的作用,最先想到的方法就是让它们更多。研究团队注射了一种由白介素-2(IL-2)和抗IL-2单克隆抗体组成的抗体复合物,发现卒中后重复多次注射,能有效增加调节性T细胞的数量。

在调节性T细胞数量增加的同时,小鼠的各项神经功能也有明显恢复,对大脑进行的分析也提示脑白质完整性更好,可以说抗体复合物在恢复神经功能、改善长期预后方面初步表现不错。

《细胞》子刊_中风后的恢复需看免疫疗法!新型免疫治疗可增强修复效果 生活头条 第4张整个调节机制的全过程

胡晓明教授表示,要把这套疗法用于临床治疗,还有不少问题要解决,一方面可以尝试进一步改造抗体复合物,降低治疗副作用,另一方面就是搞类似过继性细胞疗法的尝试,个体化定制调节性T细胞,再注射到卒中后患者体内。

急性缺血性卒中的治疗要争分夺秒,以免错过溶栓的黄金时间窗,但这种利用免疫细胞促进长期恢复的思路,肯定不那么抢时间。不过奇点糕实在太希望相关研究能搞快点了,有太多卒中患者和家人,也对这样的治疗翘首以待啊。

参考资料:

1.Shi L, Sun Z, Su W, et al. Treg cell-derived osteopontin promotes microglia-mediated white matter repair after ischemic stroke[J]. Immunity, 2021.

2.Hu X, Leak R K, Thomson A W, et al. Promises and limitations of immune cell-based therapies in neurological disorders[J]. Nature Reviews Neurology, 2018, 14(9): 559-568.

3.Ito M, Komai K, Mise-Omata S, et al. Brain regulatory T cells suppress astrogliosis and potentiate neurological recovery[J]. Nature, 2019, 565(7738): 246-250.

本文作者 | 谭硕

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